陈列平教授 肿瘤免疫治疗中的三大原理!

发布时间:2019-10-09编辑:admin

  1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说(编者按:自2 0世纪 5 0年代后期 Tgomas和 Burent提出免疫监视学说以来 ,肿瘤免疫一直是肿瘤学和免疫学学者致力研究的重要内容。)这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。

  1999年陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中,陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。

  2002-2005年陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用,为以后的药物研发奠定了坚实的基础,直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程;

  2006年陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验,证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的,掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。

  2014年鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献,他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖-威廉·科利奖。

  2016年陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖,成为首位获此殊荣的华裔科学家。

  而针对肿瘤微环境的多环节多因素的复杂情况,近来科学家们采取了各种组合的肿瘤联合治疗,貌似取得了一定成绩;例如恒瑞源正MASCT-Ⅰ技术即体外联合了PD-1抗体,然而针对肿瘤抑制微环境最严重的抑制发生在肿瘤局部,那么如何把这些有功能的T细胞、PD-1抗体等送到真正的前线去,即归巢到肿瘤病灶,是现在肿瘤免疫治疗最关键,也是最难的问题。

  关于PD通路在肿瘤免疫中的作用,这里有几个基础的问题,给大家澄清一下。其实现在虽然文章很多,但都是这几个原理的延伸,或者是可以从中推断出来。

  到目前为止,还没有什么大的例外可以推翻这些基础的东西。如果有例外的话,有一些罕见的肿瘤或个例,好像不好解释,

  但可以比较肯定的说,现在临床和实验室里看到的,发现的东西,超过95%的情况,都被包括在这几个原理里面,或者可以用这些原理来解释。

  也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西,叫免疫正常化(normalization)。

  意思是抗PD治疗(这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法),在原理上并不是增强免疫反应,而是把病人自身应该有的,但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。

  PD-1全称程序性死亡受体1,英文名字为programmed death 1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗

  肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。

  PD-L1全称程序性死亡受体-配体1,英文名字 programmed cell death-Ligand 1,是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生。

  而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合,可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生。

  肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制行信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

  通过抗PD治疗,虽然客观上我们见到了增强的免疫反应,但这才是机体对肿瘤正常的反应。就像某人借走了很多的钱,久久不还,我已经不抱任何希望,突然有一天钱还回来了,我欣喜若狂,准备开party庆祝。不过冷静下来一想,这原本就是我的钱,有什么好兴奋的呢?

  肿瘤免疫也是一样,我们长久以来已经认可它的无效,已经把期望值定低了。如果以这个原理与看其他肿瘤免疫治疗的方法,你就可以看出不同之处。举个例子,抗CTAL4的抗体Ipilimumab,就是增强免疫反应的,而不是normalization。

  为什么这么说呢?试问肿瘤生长过程中,有CTLA4的过度表达或者增加功能吗?也没有!所以Ipilimumab的作用真的是把免疫反应提高到了比正常水平还要高的高度。高于正常的代价大家也都看到了。

  根据这个原理,IL2,干扰素治疗,细胞治疗,包括现在的CAR-T治疗,在原理上都是属于这一类的,也就是把免疫反应提高到一个正常以上或者正常达不到的高度,这个所谓的“maximize immunity”的概念现在还是免疫治疗的“主流”方向,还有很多人在做不懈的努力。但我认为,下面5到10年的时间,这个概念会被慢慢抛弃,而免疫系统正常化的概念会逐步取而代之。

  你会说,免疫正常化,但抗PD治疗也是有毒性的嘛。我的回答是,正常的免疫反应就是有毒性的,举一个例子,流感病毒产生了免疫反应,特异性T细胞识别病毒,最终消灭了病毒。这个反应很特异很正常啊,为什么有发烧,乏力,甚至更严重的不适呢?这些“毒性不是因为免疫识别本身,而是免疫反应的后果。也就是说,T细胞在识别病毒后,还会或刺激身体其他细胞释放出七七八八的东西,这些东西是有毒的,比如IL-1,TNF是会引起发热的,TNF还会造成乏力。还有IFN,IL-6等等,但这些毒性肯定是可控的,所以虽然是normalization,代价还是有的。

  免疫学家花了无数时间,最终才搞清肿瘤病人,也包括晚期的病人,免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的。就算是终期病人,血中或者骨髓中都能分离到特异识别肿瘤的淋巴细胞。

  我做postdoc时的老师 Dr.Hellstroms经常提起我这一点,因为他们是最早做这些检测的人。

  换句话说,病人的免疫反应在血和骨髓中的还是基本正常的(后来还是有人发现肝和肺中的免疫也是正常),既然全身到处都是抗肿瘤免疫,那为什么肿瘤还会长起来呢?

  这个问题Steve Rosenberg也很困惑,他明明能从血中分出这些细胞,甚至在肿瘤里也能分到这些细胞,而且最要命的是这些细胞在体外还真会杀死肿瘤细胞。但外科医生就是外科医生,果断坚决认定这些细胞就是不够,最好是多多益善,结果就有了细胞治疗的今天。

  (编者按:针对肿瘤微环境的多环节多因素的复杂情况,近来科学家们采取了肿瘤的联合治疗,貌似取得了一定成绩;恒瑞源正MASCT-Ⅰ技术也体外联合了PD-1抗体,然而

  如何把这些有功能的T细胞送到真正的前线去,即归巢到肿瘤病灶,是现在肿瘤免疫治疗最关键,也是最难的问题

  如果从normalization的角度来看,应该是哪里有缺陷就补哪里,中医说的是吃什么补什么,还是有一定的道理的。问题是这个缺陷在哪里呢?这里我把结论直接告诉大家:

  在肿瘤微环境里,不是所有的淋巴细胞都是有问题的。我推测,真正的缺陷,只有那些和肿瘤细胞直接接触的肿瘤细胞!可以说是免疫缺陷只有在一个很小的区域内!在这个很小的区域内,大量的免疫调节分子积聚在一起,造成了一个很小范围内免疫抑制。

  如何把有治疗价值的药物选择性的送到这个一个小小地方,也就是如何把弹药送到真正的前线去,这也是现在肿瘤免疫治疗的关键地方,也是最难的问题。

  现在的情况是,大量的弹药都浪费在其他无关的地方,这些弹药还不时的爆炸,引起副作用。抗PD治疗做到了一部分,但还不是做的最好。因为PDL-1在正常组织中还有一些,比如肺里,也有功能。这些是造成毒性的主要原因。

  也是最后一个,就是重建免疫反应,或者叫resetting immunity。

  为什么自从PD-1抗体治疗后,其他免疫抑制分子靶向治疗,比如LAG3,TIGIT,IDOi等等都没有取得很好的结果?

  很大的原因是这些分子并没有resetting免疫反应的作用。也就是说,靶向这些分子有可能取得免疫反应某一阶段的改变,但并不能把整个免疫的方向改变过来。

  抗PD治疗后在有反应的病人身上,我们可以看到肿瘤微环境从一个充满了抑制分子和抑制细胞的“懒惰”状态逐步转变成一个免疫系统极其活跃的环境。这种改变一个分子,就会产生chain reaction的情况,就叫resetting。

  这个resetting机制还不完全清楚,香港挂牌高手论坛资料至于里皮能!也是我们最感兴趣的基础问题之一。试想有一天,我们能建一个方法,预测可以resettinh肿瘤免疫反应的靶标或排除不会restting的分子,该是多么exciting!

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